ESMO

Заболеваемость

Ежегодная заболеваемость раком молочной железы в Европе составляет 109.9, а смертность - 38,4 случаев на 100 тыс. женщин в год, имея существенные различия в разных географических регионах.
Частота возрастает с увеличением возраста, а смертность определяется исходной стадией и терапевтическими возможностями.

Диагноз

Диагностика основывается на данных пальпаторного обследования, результатах радиологических методов (билатеральная маммография и ультразвуковое исследование, в отдельных случаях могут быть использованы магнитно-резонансная томография (МРТ) или другие методики) и патоморфологическом анализе.

Патоморфологический диагноз устанавливается с помощью пункционной биопсии (только в случае опухолевых узлов малых размеров или при подозрении на рак) или трепанобиопсии и должен быть получен до всех видов хирургических вмешательств. Заключительный патоморфологический диагноз устанавливается в соответствии с классификациями ВОЗ и TNM (International Union Against Cancer and American Joint Committee Cancer, sixth edition 2002) после изучения всех удаленных тканей.

Стадирование и факторы риска

При назначении предоперационной системной терапии до начала лечения должно быть проведено полноценное клиническое стадирование. При выполнении на первом этапе хирургического лечения необходимо провести патоморфологическое стадирование по классификации TNM, базирующееся на изучении гистологических препаратов, окрашенных гематоксили-эозином, с описанием гистологического варианта, степени дифференцировки, состояния краев резекции.

Обязательным является определение в опухоли уровня экспрессии рецепторов эстрогенов (РЭ) и прогестерона (РП), предпочтительнее с помощью иммуногистохимического метода [III,В]. Результат определения рецепторного статуса должен включать данные о процентном содержании клеток, положительных по РЭ и РП. Согласно консенсусу, принятому в Сан-Галлене, рецепторный статус больше не рассматривается как прогностический фактор, но является наиболее значимым показателем при определении тактики адъювантной лекарственной терапии.

Одновременно иммуногистохимическим методом должен быть определен уровень экспрессии HER2 рецепторов, который также учитывается при планировании терапии. При спорном (+ +) результате иммуногистохимического анализа следует определить амплификацию гена HER2 методом in situ гибридизации (FISH или CISH). По возможности следует сразу определять амплификацию гена (FISH или CISH) и не проводить определения HER2 статуса с помощью иммуногистохимического метода.

Стандартное обследование должно включать общий и биохимический анализы крови с определением, в том числе, уровня печеночных ферментов, щелочной фосфатазы и кальция, а также оценку менструального статуса.
Такой объем обследования необходим для всех пациентов и достаточен для больных с небольшими (Т1) опухолями и непальпируемыми лимфоузлами. Во всех остальных случаях, особенно применительно к кандидатам для предоперационного лечения, проведение дополнительного обследования должно быть рассмотрено до, а не после хирургического вмешательства.

Пациенткам с более высоким риском рецидивирования (N2 с >4 положительными подмышечными лимфоузлами или Т4 или лабораторными показателями или клиническими признаками и симптомами, подозрительными в отношении наличия метастазов) показано выполнение рентгенографии органов грудной клетки, УЗИ брюшной полости и радиоизотопного исследования костей скелета [III,В].

План лечения основывается, во-первых, на предполагаемой чувствительности опухоли к гормонотерапии и, во-вторых, на результатах оценки риска рецидива болезни. Принципы деления на группы риска были пересмотрены и в настоящее время выделяют три категории риска: низкий, высокий и промежуточный (табл. №1). Инвазия сосудов отнесена к числу важных прогностических факторов, особенно при N0.

План лечения

Лечение должно планироваться при участии нескольких специалистов, включая хирурга, медицинского онколога и радиолога, а также по возможности морфолога, что позволит наилучшим образом сочетать локальные и системные методы терапии [III,В]. Необходимо оценить возможность наследственного рака и дать соответствующие рекомендации родственникам [IV,D].

Локальная терапия

Инвазивная карцинома
В целом больные операбельным раком молочной железы на первом этапе должны получать хирургическое лечение в объеме органосохраняющей операции или мастэктомии в сочетании с подмышечной лимфодиссекцией или биопсией сентинальных лимфоузлов. Противопоказаниями для органосохраняющих операций являются мультицентрический рост, большие (>3-4 см) размеры опухолевого узла при небольших размерах молочной железы, возможность ретроареолярной локализации и опухолевые клетки по краю резекции.

Биопсия сентинальных лимфоулов может выполняться только в клиниках, имеющих достаточный опыт и технические возможности для проведения подобных манипуляций. Биопсия сентинальных лимфоузлов не показана при пальпируемых подмышечных лимфоузлах, ТЗ или Т4, мультицентричном росте, предшествующих хирургических вмешательствах на подмышечной области или больших биопсиях, после реконструктивных операций на молочной железе, в том числе с использованием имплантов, в период беременности или лактации, а также после неоадъювантной системной терапии, проводимой вне рамок клинических исследований.

Лучевая терапия рекомендуется всем больным после органосохраняющих операций [1,А]. При выполнении мастэктомии лучевая терапия рекомендуется для больных с >4 пораженными лимфоузлами [II,В], а также при ТЗ независимо от состояния подмышечных лимфоузлов [III,В].

Протоковая карцинома in situ (DCIS) и лобулярная карцинома in situ
После органосохраняющей операции во всех подгруппах больных целесообразно проведение лучевой терапии [1,В], в то время как адъювантное назначение тамоксифена может обсуждаться только в случае DCIS, положительной по РЭ [II,В]; назначение тамоксифена при отрицательных по РЭ опухолях может быть вредным. Лобулярная карцинома in situ (LCIS) является фактором риска дальнейшего развития инвазивного рака и должна быть полностью удалена.

Первичная системная терапия

Перед началом первичной системной терапии должна быть выполнена биопсия опухоли с гистологическим исследованием и определением предсказывающих факторов. Кроме того, у больных с высоким риском прогрессирования необходимо выполнить полное клиническое обследование для уточнения степени распространения болезни. Первичная системная терапия показана при местно-распространенной болезни (стадии IIIА, IIIВ, IIIС) [III,В].

Выбор между химиотерапией и гормонотерапией должен базироваться, как и в случае адъювантного лечения, на информации о предсказывающих факторах. По возможности лечение необходимо дополнить хирургическим вмешательством, лучевой терапией и послеоперационной системной терапией. Первичная системная терапия является альтернативой при больших операбельных опухолях и преследует цель выполнения органосохраняющих оперативных вмешательств [1,А].

Адъювантная системная терапия

План адъювантной терапии должен базироваться на двух основных факторах: (i) предполагаемой гормоночувствительности и (ii) риске рецидива (табл. №1). Опухоли с высоким уровнем экспрессии РЭ и/или РП считаются гормоночувствительными. Больные с отсутствием в опухолевой ткани экспрессии РЭ и РП считаются гормононечувствительными.

Дополнительными показателями недостаточной чувствительности к эндокринотерапии являются низкий уровень рецепторов стероидных гомонов (<10% положительных клеток по данным ИГХ), потеря РП, гиперэкспрессия HER-2/neu и возможно uРА и PAI-1. Больные с гормоночувствительными опухолями могут получать эндокринную терапию в самостоятельном варианте или в комбинации с химиотерапией (табл. №2).

Больные с недостаточной чувствительностью опухоли к гормонотерапии, как правило, должны получать комбинацию гормонотерапии и химиотерапии. Больные с гормонорезистентными опухолями могут получить максимальный эффект от химиотерапии и не должны получать гормонотерапию. В дополнение к гормонотерапии или химиотерапии у больных с высокой экспрессией или амплификацией HER-2/neu должна быть рассмотрена адъювантная терапия трастузумабом (см. ниже).

В каждом случае при выборе адъювантной терапии должны учитываться возможная польза, ожидаемые побочные эффекты и предпочтение больной. При выборе адъювантной терапии помощь врачу и больному могут оказать соответствующие руководства. Наиболее популярными из них являются «Adjuvant Online» и National Comprehensive Cancer Network guidelines.

Гормонотерапия

Больные с опухолями, высоко- и недостаточно чувствительными к гормонотерапии, должны получать эндокринотерапию (табл. №2 и №3). Пременопаузальным больным показана комбинация выключения функции яичников и тамоксифена или тамоксифен в самостоятельном варианте (20 мг/сут. в течение 5 лет). Двухсторонняя овариоэктомия или облучение вызывают необратимое подавление функции яичников.

Аналоги гонадотропин-рилизинг гормона (GnRHA) (т.е. гозерелин 3,6 мг подкожно ежемесячно) вызывают в большинстве случаев обратимое выключение функции яичников и должны назначаться на срок, по крайней мере, 2 года, однако, оптимальная продолжительность их использования не определена [III,D]. Адъювантное назначение GnRHA и ингибиторов ароматазы у пременопаузальных больных вне рамок клинических исследований не показано. Использование ингибиторов ароматазы в самостоятельном варианте в этой группе больных следует избегать ввиду отсутствия данных относительно их эффективности.

У постменопаузальных больных адъювантная гормонотерапия на любом этапе ее проведения может включать ингибиторы ароматазы, однако, остается не ясным, в каких случаях ингибиторы ароматазы должны назначаться изначально и в течение какого периода их следует использовать. Переход на ингибиторы ароматазы после 2-3 или 5 лет приема тамоксифена является одним из возможных вариантов адъювантной гормонотерапии.

Назначение ингибиторов ароматазы с адъювантной целью увеличивает безрецидивную выживаемость в сравнении с тамоксифеном. Это показано для анастрозола (1 мг/сут. в течение 5 лет) и летрозола (2,5 мг/сут. в течение 5 лет) при использовании этих препаратов в качестве первоначальной адъювантной гормонотерапии [1,А]; для экземестана (25 мг/сут.) и анастрозола (1 мг/ сут.) - при назначении их после 2-3 лет приема тамоксифена [1,А]; для летрозола (2,5 мг/сут.) и анастрозола в сравнении с плацебо - при назначении их после 5 лет приема тамоксифена [1,А].

Отсроченные побочные эффекты со стороны сердечно-сосудистой и костной систем, обусловленные приемом ингибиторов ароматазы, являются предметом изучения. Женщины, получающие терапию ингибиторами ароматазы, должны принимать витамин D и препараты кальция; однозначных данных относительно целесообразности использования с адъювантной целью бисфосфонатов в сочетании с ингибиторами ароматазы нет.

Химиотерапия

Адъювантная химиотерапия у больных из групп высокого и промежуточного риска (табл. №1-3) должна проводиться с использованием комбинированных режимов (табл. №4) с включением антрациклинов, объем лечения должен составлять, по крайней мере, 4 курса.
Таксаны должны назначаться больным из группы высокого риска, особенно при отрицательных РЭ. Использование интенсивных режимов с поддержкой Г-КСФ остается спорным вопросом.

Трастузумаб

Больные с гиперэкспрессией (3 +) или амплификацией HER2 могут получить пользу от адъювантного назначения трастузумаба. Данных об эффективности трастузумаба у больных с N0, а также при маленьких (<1 см) НЕR2-позитивных опухолях нет, во всяком случае, в этой группе больных вред от побочных эффектов препарата может превысить ожидаемую пользу. Согласно данным фармакокинетического анализа З-недельный режим (6 мг/кг) является эквивалентным еженедельному (2 мг/кг).

Оптимальная продолжительность адъювантной терапии трастузумабом не определена. В настоящее время рекомендуемый срок его использования с адъювантной целью составляет 1 год. Лечение трастузумабом может быть начато параллельно с таксанами, однако не рекомендуется его использовать одновременно с антрациклинами. Даже будучи назначенным после антрациклин-содержащих режимов, трастузумаб сохраняет свои кардиотоксичные свойства, в связи с чем необходимо наблюдение за состоянием сердечно-сосудистой системы.

Наблюдение

Осмотр и выяснение жалоб каждые 3-6 мес. в течение первых 3 лет, каждые 6-12 мес. - в течение последующих 2 лет, далее - ежегодно [А], обращая особое внимание на отдаленные нежелательные эффекты, в частности остеопороз.
Ипсилатеральная (в случае органосохраняющей операции) и контралатеральная маммография каждые 1-2 года [D].

Клиническое обследование (общий и биохимический анализы крови, рентгенография органов грудной клетки, УЗИ печени, сканирование костей, КТ грудной и брюшной полостей, определение опухолевых маркеров, таких как СА-15-3 и СБА) при отсутствии симптомов не рекомендуется [1,А].

ЛИТЕРАТУРА

1. Goldhirsch A, Glick JH, Gelber RD et al. Meeting highlights: international expert consensus on the primary therapy of early breast cancer 2005. Ann Oncol 2005; 16: 1569-1583.
2. Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group (EBCTCG). Effects of chemotherapy and hormonal therapy for early breast cancer on recurrence and 15-year survival: an overview of the randomised trials. Lancet 2005; 365: 1687-1717.
3. Howell A, Cuzick J, Baum M et al. Results of the AT AC (Arimidex, Tamoxifen, Alone or in Combination! trial after completion of 5 years' adjuvant treatment for breast cancer. Lancet 2005; 365: 60-62.
4. The Breast International Group (BIG) 1-98 Collaborative Group. A comparison ofletrozole and tamoxifen in postmenopausal women with early breast cancer. N Engl J Med 2005; 353: 2747-2757.
5. Jakesz R, Kaumann M, Gnant M et al. Switching of postmenopausal women with endocrine-responsive early breast cancer to anastrozole after 2 years' adjuvant tamoxifen: combined results ofABCSG trial 8 and the ARNO 95 trial. Lancet 2005; 366:455-462.
6. Coombes RC, Hall E, Gibson LJ et al. A randomized trial of exemestane after two to three years of tamoxifen therapy in postmenopausal women with primary breast cancer. N Engl J Med 2004; 350: 1081-1092 [erratum, N Engl J Med 2004; 351: 2641].
7. Goss PE, Ingle JN, Margino S et al. Randomized trial ofletrozole following tamoxifen as extended adjuvant therapy in receptor-positive breast cancer: updated findings from NC1C CTG Ma.17.JNat! Cancer Inst 2005; 97: 1262-1271.
8. Winer EP, Hudis C, Burstein HJ et al. American Society of Clinical Oncology technology assessment on the use of aromatase inhibitors as adjuvant therapy for postmenopausal women with hormone receptor-positive breast cancer: status report 2004. J Clin Oncol 2005; 23: 619-629.
9. www.adjuvantonline.com/breast.jsp
10. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology Breast Cancer, www.nccn.org Professionals/physician_gls/PDF/breast.pdf (last accessed 26 February 2007).
11. Piccart-Gebhart MJ, Procter M, Leyland-Jones В et al. Trastuzumab after adjuvant c emotherapy in HER2-positive breast cancer. N Engl J Med 2005; 353: 1659-1672.
12. Romond EH, Perez EA, Bryant J et al. Trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for Perable HER2-positive breast cancer. N EnglJ Med 2005; 353: 1673-1684.
13. Joenssu H, Kollokumpu-Lehtinen P-L, Bono P et al. Adjuvant docetaxel or vinorelbine with without trastuzumab for breast cancer. N Engl J Med 2006; 354: 809-820.

Утверждено группой no подготовке рекомендаций ESMO: август 2002 г.
Обновленная версия: декабрь 2006
Перевод с английского

< Предыдущая